精神分 裂症的神经递质类假说
神经系统通过化学神经递质传递信息，神经递质主要在神经元中合成，储存在
突触前囊泡中，在信息传递过程中释放到突触间隙，作用于下一级神经元的突触后
膜，产生生理效应。精神分 裂症的病因假说涉及到的神经递质主要有：单胺类儿茶
酚胺中的多巴胺（dopamine， DA），氨基酸类的谷氨酸(glutamic acid， Glu)， 单
胺类吲哚中的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT），和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric
acid， GABA)。
4.1.1 多巴胺(Dopamine， DA)假说
多巴胺是神经系统中重要的兴奋性神经递质，多巴胺假说认为精神分 裂症患者
皮层和皮层下多巴胺之间以及多巴胺本身活动发生失衡，多巴胺活动亢进与阳性症
状有关，而多巴胺功能低下与阴性症状有关。
脑内多巴胺能神经元的分布主要有四条通路，即黑质－纹状体系统，起始于中
脑黑质，止于纹状体，这是垂体外系统中的一个重要组成部分，主管锥体外系运动
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被阻断，运动功能将发生紊乱；中脑－边缘系统，起始于中脑，止于嗅脑
和其他边缘叶皮质，主要与觉醒、
记忆、情绪和动机行为有关，适度降低其功能可
缓解精神症状；中脑－皮层系统，与认知、交往、应激反应有关。适度阻断其功能
可缓解精神症状，过度阻断可致静坐不能；结节－漏斗系统，胞体位于丘脑下部，
止于正中隆起，调节垂体的内分泌功能。一般认为黑质－纹状体多巴胺系统地正常
活动是机体进行一切活动的基本条件[39]。脑内DA神经通路如图1-3所示。
20世纪50年代，因为偶然发现一类称为吩噻嗪(phenothiazines)的药物能够控制精
神分 裂症的阳性症状，于是人们将病因重点放在了多巴胺相关性异常方面[40-43] 。20
世纪70年代 Solomon Snyder提出脑内DA量的增加及DA受体活性的提高是引起精神
分 裂症症状的原因[42]。
支持多巴胺假说的证据有：（1）氯丙嗪（Chlorpromazine）等药物通过阻断多巴
胺受体功能来减少精神分 裂症的症状；（2）阻断多巴胺作用的氯丙嗪等药物会导致
与帕金森氏症相似的不良反应，帕金森氏症(Parkinson's disease)是由于脑部基底核缺
乏多巴胺所致；（3）多巴胺激活剂苯丙胺（安非他明Amphetamine）可导致产生精神
分 裂症相似的症状。
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多巴胺假说的问题在于，精神分 裂症患者脑内DA的量并不总是很高，尸检和正
电子发射断层摄影研究对精神分 裂症患者脑组织中DA受体表达的研究也未得到一
致的结果[44]。非典型性抗精神病药物，如氯氮平，对DA受体的抑制作用很弱，但对
精神分 裂症的阴性和阳性症状都有较好的疗效。DA对精神分 裂症的作用似乎更集中
在参与疾病的阳性症状上。
4.1.2 谷氨酸（Glutamate，Glu）假说
谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，其作用主要通过谷氨酸受体
来实现。谷氨酸对神经元以及神经胶质的兴奋性的控制是通过不同的谷氨酸受体来
实现的。谷氨酸受体包括代谢型受体和离子通道型受体，后者又可分为NMDA(N-甲
基-D-天冬氨酸，N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体和非NMDA受体。NMDA受体是
一个离子通道偶联的大分子复合体，有谷氨酸、多胺类、Mg2＋和Zn2＋等多种配体的
结合位点，NMDA受体需要局部去极化才能激活。在静止的神经元中NMDA通道被
Mg2＋阻塞，当谷氨酸和甘氨酸结合到NMDA受体的识别位点，去极化达到一定程度
时，解除了Mg2＋对通道的阻断作用，使Ca2+内流。由NMDA受体介导的Ca2+信号传
导通路对细胞程序的启动、细胞生理特性的维持与改变均起了重要作用[45]。
“谷氨酸神经递质系统的缺陷假说”可以说是近年最为热门的精神分 裂症病因假
说。与此相关的一系列动物模型研究、神经生化研究、遗传特性研究、基础压力研
究和临床病理特征研究逐渐将这一假说推向成熟。
该假说认为海马内通过NMDA 受体的谷氨酸递质系统异常，造成谷氨酸和/或谷
氨酸盐酯异常，可能导致了精神分 裂症的种种表型。
（1）苯环己哌啶(phencyclidine，PCP)是一种NMDA受体非竞争性拮抗剂[46;47]，
诱发人类阳性（幻觉，偏执）和阴性（如情感退缩，运动迟滞等）精神分 裂症症状[46;48]。
（2）氯胺酮和MK－801，两个非竞争性NMDA 拮抗剂PCP 类似物，在
健康人
也可以产生精神分 裂症的症状[49-51]，或者加重精神分 裂症已经存在的阳性、阴性以
及认知症状[48]。因为PCP 和PCP 相似复合物增加谷氨酸的流出，这提示他们可能在
非NMDA 受体通过增加谷氨酸源神经递质产生他们的认知和运动效果[52]。
(3)另外研究发现在NMDA 受体的NR1 亚单位（NMDAR1）减少的转基因鼠有
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脑神经元核，海马和前额叶皮层背后侧的谷氨酸受体亚基的结合能力和表达降低
[54;55]
。所以人们提出了谷氨酸神经递质系统紊乱假说。
目前，仍没有与谷氨酸功能减退假说相匹配的抗精神病药物常规单独用于治疗
精神分 裂症患者并成功治愈的临床病例[56]。然而，正是因为这种改变发生于胎儿期
或儿童期，成年后再想通过这种治标的方式来解决本质的进行性缺陷，是不能有效
地达到目的的。
4.1.3 5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine， 5-HT）假说
20世纪50年代人们提出了5-羟色胺（5-HT， 5-hydroxytryptamine， serotonin）
假说，这一假说主要认为过量的5-羟色胺导致精神分 裂症[57;58]。5-羟色胺是一种神经
递质，它与许多精神疾病的症状有关，如
抑郁、
焦虑、强迫观念和精神异常等。Ohoha
认为精神分 裂症患者前额叶皮质5-羟色胺能机制的改变说明大脑皮质无法对皮质下
进行适当的抑制，从而导致多巴胺能活动亢进。非典型性抗精神病药物氯氮平是5-
羟色胺（5-HT）受体的抑制剂（图1－4），作用于5-HT2受体，能减轻精神分 裂症的
阳性症状，对阴性症状有良好的疗效[59]。一些具有 5-HT2 受体阻滞作用的药物，如
利培酮和奥氮平等均与氯氮平的药理学作用相似，除了对中枢神经系统中DA受体有
拮抗剂作用外，还对 5-HT受体有很强的拮抗作用。不仅能改善阳性症状，也能改善
阴性症状，而且锥体外系不良反应轻微。致幻剂麦角酰二乙胺（lysergicacid
diethylamide， LSD），是 5-HT2A受体激动剂，可与 5-HT2A高度选择性结合[58]，
能在健康人身上引起类似精神分 裂症的症状（主要为幻觉）。研究者们对精神分 裂
症患者的脑组织、血液和脑脊液内5-HT 及其代谢产物的含量进行了研究，患者脑脊
液内五羟吲哚醋酸（5-HIAA）含量低，血内5-HT 的合成与降解力降低，比正常人
大脑皮层尤其是前额叶皮层区5-HT2A 受体密度减低[60]。有人认为精神分 裂症发生
可能与脑内多巴胺系统（活性过强）与5-HT 系统（活性过低）之间的不平衡有关。
20世纪50年代，因为偶然发现一类称为吩噻嗪(phenothiazines)的药物能够控制精
神分 裂症的阳性症状，于是人们将病因重点放在了多巴胺相关性异常方面[40-43] 。20
世纪70年代 Solomon Snyder提出脑内DA量的增加及DA受体活性的提高是引起精神
分 裂症症状的原因[42]。
支持多巴胺假说的证据有：（1）氯丙嗪（Chlorpromazine）等药物通过阻断多巴
胺受体功能来减少精神分 裂症的症状；（2）阻断多巴胺作用的氯丙嗪等药物会导致
与帕金森氏症相似的不良反应，帕金森氏症(Parkinson's disease)是由于脑部基底核缺
乏多巴胺所致；（3）多巴胺激活剂苯丙胺（安非他明Amphetamine）可导致产生精神
分 裂症相似的症状。
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多巴胺假说的问题在于，精神分 裂症患者脑内DA的量并不总是很高，尸检和正
电子发射断层摄影研究对精神分 裂症患者脑组织中DA受体表达的研究也未得到一
致的结果[44]。非典型性抗精神病药物，如氯氮平，对DA受体的抑制作用很弱，但对
精神分 裂症的阴性和阳性症状都有较好的疗效。DA对精神分 裂症的作用似乎更集中
在参与疾病的阳性症状上。
4.1.2 谷氨酸（Glutamate，Glu）假说
谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，其作用主要通过谷氨酸受体
来实现。谷氨酸对神经元以及神经胶质的兴奋性的控制是通过不同的谷氨酸受体来
实现的。谷氨酸受体包括代谢型受体和离子通道型受体，后者又可分为NMDA(N-甲
基-D-天冬氨酸，N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体和非NMDA受体。NMDA受体是
一个离子通道偶联的大分子复合体，有谷氨酸、多胺类、Mg2＋和Zn2＋等多种配体的
结合位点，NMDA受体需要局部去极化才能激活。在静止的神经元中NMDA通道被
Mg2＋阻塞，当谷氨酸和甘氨酸结合到NMDA受体的识别位点，去极化达到一定程度
时，解除了Mg2＋对通道的阻断作用，使Ca2+内流。由NMDA受体介导的Ca2+信号传
导通路对细胞程序的启动、细胞生理特性的维持与改变均起了重要作用[45]。
“谷氨酸神经递质系统的缺陷假说”可以说是近年最为热门的精神分 裂症病因假
说。与此相关的一系列动物模型研究、神经生化研究、遗传特性研究、基础压力研
究和临床病理特征研究逐渐将这一假说推向成熟。
该假说认为海马内通过NMDA 受体的谷氨酸递质系统异常，造成谷氨酸和/或谷
氨酸盐酯异常，可能导致了精神分 裂症的种种表型。
（1）苯环己哌啶(phencyclidine，PCP)是一种NMDA受体非竞争性拮抗剂[46;47]，
诱发人类阳性（幻觉，偏执）和阴性（如情感退缩，运动迟滞等）精神分 裂症症状[46;48]。
（2）氯胺酮和MK－801，两个非竞争性NMDA 拮抗剂PCP 类似物，在健康人
也可以产生精神分 裂症的症状[49-51]，或者加重精神分 裂症已经存在的阳性、阴性以
及认知症状[48]。因为PCP 和PCP 相似复合物增加谷氨酸的流出，这提示他们可能在
非NMDA 受体通过增加谷氨酸源神经递质产生他们的认知和运动效果[52]。
(3)另外研究发现在NMDA 受体的NR1 亚单位（NMDAR1）减少的转基因鼠有
与在精神分 裂症病人相似的行为异常。这些结果表明NMDA 受体功能障碍可能与精
神分 裂症发病机制有关[47]。
(4)最近的观察证明精神分 裂症病人硬膜的NMDA 谷氨酸受体密度增加[53]。在丘
脑神经元核，海马和前额叶皮层背后侧的谷氨酸受体亚基的结合能力和表达降低
[54;55]
。所以人们提出了谷氨酸神经递质系统紊乱假说。
目前，仍没有与谷氨酸功能减退假说相匹配的抗精神病药物常规单独用于治疗
精神分 裂症患者并成功治愈的临床病例[56]。然而，正是因为这种改变发生于胎儿期
或儿童期，成年后再想通过这种治标的方式来解决本质的进行性缺陷，是不能有效
地达到目的的。
4.1.3 5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine， 5-HT）假说
20世纪50年代人们提出了5-羟色胺（5-HT， 5-hydroxytryptamine， serotonin）
假说，这一假说主要认为过量的5-羟色胺导致精神分 裂症[57;58]。5-羟色胺是一种神经
递质，它与许多精神疾病的症状有关，如
抑郁、焦虑、强迫观念和精神异常等。Ohoha
认为精神分 裂症患者前额叶皮质5-羟色胺能机制的改变说明大脑皮质无法对皮质下
进行适当的抑制，从而导致多巴胺能活动亢进。非典型性抗精神病药物氯氮平是5-
羟色胺（5-HT）受体的抑制剂（图1－4），作用于5-HT2受体，能减轻精神分 裂症的
阳性症状，对阴性症状有良好的疗效[59]。一些具有 5-HT2 受体阻滞作用的药物，如
利培酮和奥氮平等均与氯氮平的药理学作用相似，除了对中枢神经系统中DA受体有
拮抗剂作用外，还对 5-HT受体有很强的拮抗作用。不仅能改善阳性症状，也能改善
阴性症状，而且锥体外系不良反应轻微。致幻剂麦角酰二乙胺（lysergicacid
diethylamide， LSD），是 5-HT2A受体激动剂，可与 5-HT2A高度选择性结合[58]，
能在健康人身上引起类似精神分 裂症的症状（主要为幻觉）。研究者们对精神分 裂
症患者的脑组织、血液和脑脊液内5-HT 及其代谢产物的含量进行了研究，患者脑脊
液内五羟吲哚醋酸（5-HIAA）含量低，血内5-HT 的合成与降解力降低，比正常人
大脑皮层尤其是前额叶皮层区5-HT2A 受体密度减低[60]。有人认为精神分 裂症发生
可能与脑内多巴胺系统（活性过强）与5-HT 系统（活性过低）之间的不平衡有关。
4.1.4 γ-氨基丁酸(Gamma amino acid butyric acid， GABA)假说
1972 年，Robert 首先提出精神分 裂症 GABA 系统缺损[61]。GABA是一类具有
抑制作用的神经递质。GABA受体的配体结合研究表明，已发现精神分 裂症患者的前
额叶皮质、尾状核和扣带回配体结合增加。精神分 裂症影响大脑前叶几个参与高级
思维和判断的区域以及神经递质系统。研究认为，精神分 裂症的多巴胺能神经元通
路上，GABA的抑制作用减弱，可造成抑制性神经冲动不足，使DA功能亢进，从而
引起行为异常。
